היתרונות הקליניים לרפואה ההיפרברית ובמתן חמצן כטיפול בטוח במצבי חולי נוירולוגים

היתרונות הקליניים לרפואה ההיפרברית ובמתן חמצן כטיפול בטוח במצבי חולי נוירולוגים
ד"ר יהודה מלמד
(פורסם בכתב בעת הרפואי MEDICINE דצמבר- 2008 פברואר 2009 גיליון מס. 9)

החמצן, מקור אנרגיית החיים, נפוץ כ"תוסף טיפולי" בשימוש יומיומי בבתי חולים ו"במגן דוד" יותר מכל תרופה אחרת וזו עובדה ידועה כי הולכתו בדם מתאפשרת בקשר עם ההמוגלובין. עובדה ידועה אך מוכרת פחות היא, שימושו של החמצן כטיפול בטוח ולעיתים עיקרי במצבי חולי רבים. כל רופא קלינאי ובעיקר במיון יודע ודואג שאחוזי ריווי ההמוגלובין יגיעו למקסימום האפשרי, אך פחות ידועה לו העובדה כי יעילות הטיפול בחמצן ומינונו כתרופה, תלויה גם בלחץ הברומטרי. אפשרות הולכתו של החמצן בצורה מומסת בפלסמה ובמינונים הגבוהים בהרבה מעבר ליכולת הקשירה של ההמוגלובין היא תוצאת מפגשו של החמצן עם הפיזיקה והפיסיולוגיה בעת נשימת 100% חמצן בלחץ מעל הלחץ האטמוספרי בעת טיפול בתא לחץ. בטיפולים אלה ניתן להגיע בצורה בטוחה לתנאי חמצון פי 20 ויותר מהנורמאלי (מלחץ חלקי של כ-100 מ"מ כספית לכ-2,500 מ"מ כספית בדם העורקי ומ- 0.3 מ"ל מומס ב-100 מ"ל דם לכ-6-7 מ"ל מומס ב-100 מ"ל דם). תוצאות מפגש זה של החמצן עם הפיסיקה והפיסיולוגיה, מורכב, מרתק וגורם למנגנונים פיסיולוגים רבים לפעול בצורות מיוחדות להן השלכות טיפוליות קליניות רבות גם בתחומי הנוירולוגיה.
תא הלחץ אם כן הוא המכשיר הרפואי, החמצן - התרופה ותחום הרפואה העוסק בנושא נקרא רפואה היפרברית (בר – יחידת לחץ של אטמוספרה אחת) או HBOT – Hyperbaric Oxygen Therapy או Hyperbaric Medicine. הניסיון והידע שהצטבר ברפואת הצלילה ובפיסיולוגיה ההיפרברית תרמו רבות לאפשרות השימוש בחמצן כטיפול בטוח ביותר במינונים גבוהים ללא חשש לתופעות הלוואי של "הרעלת החמצן" מהן כל כך חששו בעבר. במשך שני העשורים האחרונים חלה התפתחות עצומה במדעי הביולוגיה, בעיקר המולקולארית, עם התפתחות גדולה באמצעי ההדמיה ואמצעי אבחון אחרים המעשירים מאוד המידע גם בנושאי פיסיולוגית החמצן. כמה מתוצאות מחקרים אלה וההשלכות הקליניות הטיפוליות בתחומי הנוירולוגיה, הם נושאי מאמר זה שמטרתו הרחבת הידע והתובנה ביתרון הקליני במתן חמצן כטיפול בטוח במצבי חולי נוירולוגים.

להלן שני סיפורי מקרה:
מקרה ראשון:
באחד מימי קיץ 1982, מלחמת לבנון הראשונה בעיצומה ובמכון לרפואה ימית של חיל הים מתקבל טלפון מרופא בכיר במחלקת התאוששות ברמב''ם. קצין רפואה צעיר מהצנחנים נפצע אנושות בחזהו, לאחר שהקליע נכנס מגבו, עבר בסמוך מאוד לחוט השדרה, גרם לשיתוק פלג גופו התחתון וקרע קשות את ריאותיו. הפצוע פונה במסוק לבית החולים ומיד לחדר הניתוח. בעת הניתוח, אוויר מריאותיו הקרועות חדר לכלי הדם ולמוחו והסימנים הראו על נזק מוחי קשה בגזע המוח. צוות המכון לרפואה ימית נכנס מיד לפעולה, הפצוע הועבר לתא הלחץ ובלחץ של 6 אטמוספרות מוחלטות (כבצלילה לעומק 50 מטר) הפצוע החל להתעורר. לאחר טיפול ממושך בנשימת חמצן לסירוגין בתא הלחץ (כ-8 שעות) הפצוע חזר להכרה מלאה והחל אף להזיז את רגליו. כעבור כשבועיים שוחרר, הולך על שתי רגליו.
השילוב של התסמונת הנוירולוגית, קרע בריאות והנשמה בלחץ חיובי, הביאו לאבחנה הנכונה של תסחיף אוויר במוח. יש לציין כי הסימן הנוירולוגי הראשון בעת פגיעת הקליע היה שיתוק פלג הגוף התחתון, הכדור שעבר בסמוך מאוד לחוט השדרה גרם לפגיעת הדף בחוט השדרה, לפתיחת ה- BBB מחסום דם מוח (Blood Brian Barrier) ולבצקת שהביאה לשיתוק. הטיפול בחמצן היפרברי, כפי שנראה להלן, גרם לא רק להמסת תסחיף האוויר במוחו של הפצוע ולתיקון האיסכמיה אלא גם לספיגת הבצקת בחוט השדרה ולהעלמות הסימנים הנוירולוגים.

סיפור מקרה שני:
גבר בן 50 במעקב אונקולוגי עקב סרטן הדם ALL , טופל גם בהקרנות. כחצי שנה לאחר סיומן הופיעו הפרעות ריכוז, הפרעות שיווי משקל ובמיוחד פגיעה בשדות הראייה שהלכה והחמירה. בבדיקת שדות הראייה אובחן חסר מחצית עליונה בעין ימין ובמחצית תחתונה בעין שמאל. בבדיקת MRI אובחן תהליך פתולוגי ספק בצקת ספק דמיאליניזציה באזור הכיאסמה האופטית (צילום 1). לאור זאת נעשתה האבחנה: פתולוגיה על רקע נזק נלווה קרינתי לרקמת המוח הבריאה. מאחר וטיפול בסטרואידים לא עצר ההתדרדרות, ניתנה סדרת טיפולים של 90 דקות נשימת 100% חמצן בתא הלחץ בלחץ סביבתי של 2 אטמוספרות. בתום 30 טיפולים החולה דיווח על שיפור ניכר בריכוז, בשיווי המשקל והופסקה ההידרדרות במצב הראייה, שיפור ניכר נצפה בבדיקת שדות הראייה. ב-MRI חוזר נראה שיפור ניכר, נפיחות הכיאסמה חלפה לגמרי (צילום 2). בעת כתיבת שורות אלה, מעל שנתיים לאחר סיום הטיפולים, מצבו של החולה יציב, הוא חזר לעבודתו והתהליך הפתולוגי במוחו שנגרם כתוצאה מהקרינה הטיפולית, נעצר.

מחלת דקומפרסיה אצל צוללים, מחסום דם מוח ופתולוגיה נוירולוגית
לשני סיפורי מקרה אלה, הכול כך שונים (האחד טראומטי חריף והשני כרוני על רקע נזק קרינתי), משותף חוסר חמצן על רקע פגיעה בפרפוזיה - הזילוח הרקמתית. במקרה הראשון, חסימת כלי דם מרכזי במוח בתסחיף אוויר מקרע בריאות יחד עם בצקת בחוט השדרה כתוצאה מפגיעת הדף הכדור. השני, נזק כרוני קרינתי לכלי הדם, תהליך המביא לפתיחת ה- BBB, לבצקת מקומית, איסכמיה רקמתית ולתהליך הפיברוטי בהמשך. פגיעה במנגנון מחסום דם מוח משותפת לרבות מאוד מהפתולוגיות הפוגעות במערכת העצבים המרכזית בהן יש מרכיב איסכמי או היפוקסי. פתולוגיות כהרעלת CO, תסחיפים ומחלת הדקומפרסיה אצל צוללים שהן הוריות חד משמעיות לטיפול בתא לחץ, אך יש המלצות לטיפול זה גם לאחר חבלות ראש, אירועים כטביעה, חנק וכמובן אירועים וסקולריים במוח.
ברפואת הצלילה (1) מתאסף מידע רב במשך השנים בחקר מחלת הדקומפרסיה במערכת העצבים המרכזית ומעורבות ה-BBB בפתולוגיה ובעיקר בטיפול העיקרי האפקטיבי בחמצן. המנגנון הפתולוגי הוכח בניסיונות חיה (2), ההשלכות הקליניות לגבי תחומים מהרפואה הכללית ויעילות הטיפול בחמצן הובאו במאמר מסכם (3). קיימת עדיין מחלוקת לגבי יעילות החמצן כטיפול במצבים נוירולוגיים שונים (4,5,6), אך מאידך מצטברים דיווחים ומחקרים התומכים ביעילותו של החמצן ההיפרברי כתרופה נוירופרוטקטיבית (13,14) אף בצורה הנורמובארית (נשימת 100% חמצן באטמוספרה אחת) (19).

חוסר חמצן כגורם בפתולוגיות נוירולוגיות
חוסר או ירידה משמעותית בלחצו החלקי של החמצן בתאי רקמות מערכת העצבים באזורי הפתולוגיה עלולים לגרום נזק משני, למשל בהתפתחות בצקת מקומית או כנזק עיקרי מפתולוגיה ראשית.
25% - 20% מתצרוכת החמצן שלנו נצרכת על ידי המוח, צריכה הנמדדת בהבדל העורקי ורידי המקבלת משמעות מיוחדת בתנאי היפראוקסיה (7) ומשמעותית מאוד אמירתו של החוקר הסקוטי, הפיסיולוג הגדול מכולם בתחום הפיסיולוגיה ההיפרברית:
במאמר מ 1920 היה זה J S Haldane שכתב: "חוסר חמצן לא רק עוצר את המכונה אלא גם הורס את המנגנון". מנגנונים פיסיולוגים ומנגנוני ריפוי ברקמת מערכת העצבים המרכזית דורשים לחץ חלקי מינימאלי מסוים של חמצן לפעולתם התקינה. המיטוכונדריות בתאי הנוירון, בתאי האסטרוציט ושאר תאי רקמת העצבים זקוקות לכ-3 מילימטר כספית לחץ חלקי של חמצן על מנת לייצר אנרגיית פעולה (יצור ATP), ערך שלא יושג אלא אם כן הלחץ ברקמה הנו מעל כ-40-30 ממ''כ (הלחץ החלקי של החמצן בתווך החוץ-תאי). מכאן, חשיבות גדולה לתיקון מצב איסכמי או היפוקסי על ידי מתן חמצן (7). כמובן, שככל שיתוקן מהר יותר המצב האיסכמי\היפוקסי הרקמתי, תוצאת הטיפול תהיה טובה יותר, במיוחד בתאי רקמת מערכת העצבים המרכזית. חשיבות גדולה יש למתן 100% חמצן מיידית ובהמשך טיפול היפרברי במידת הצורך ולהגיע למינוני חמצן מומס בפלסמה מעל יכולת רוויית ההמוגלובין כדי לאפשר לחמצן היפרברי להגיע בפעפוע – דיפוזיה אל האזור האיסכמי (12), למשל במקרי אוטם מוח (14).

החמצן ותופעות הלוואי – מחיקת סטיגמות, החמצן כתרופה בטוחה
בספרו החשוב של (8) Nic Lane: "Oxygen the molecule that made the world"
נאמר בפתיח שהחמצן, "שיקוי החיים", סופח אליו מיתוסים וסטיגמות שאין להן אחיזה במציאות, בעיקר כאשר מדובר ב"הרעלת חמצן". מינון יתר של חמצן (מינונו של גז נמדד בלחצו החלקי והשפעתו הפיסיולוגית תלויה גם במשך החשיפה) גורם ליצירת ROS reactive oxygen species)), בהם רדיקלים חופשיים הגורמים לנזק למערכות השונות: "הרעלת חמצן ריאתית", "הרעלת חמצן עצבית" וגם העיוורון בפגים ילודים הנזקקים לנשימת חמצן, שויך באופן שגוי להרעלת חמצן.
על מנת למנוע תופעות מזיקות בשימוש בו, הוקם בחיל הים בתחילת שנות השבעים מדור המחקר במכון לרפואה ימית שחלק מעיסוקו גם היום הוא חקר המנגנונים הפיסיולוגים בתנאי חמצון יתר. מחקרים אלה ושיתוף פעולה בין לאומי בנושא, הביאו לצלילות בטוחות עם חמצן ולשימוש בטוח מאוד במינוני חמצן גבוהים בטיפולים בתא לחץ ללא הופעת מקרי "הרעלת חמצן" (9). לדוגמה, בניסוי קליני הראו שניתן לנשום 100% חמצן נורמובארי בביטחון רב מעל 10 שעות רצוף ללא סימני הרעלת חמצן ריאתית. מחקרים אלה תרמו להרחבת ידע והבנת מנגנונים פיסיולוגים גם לכיוונים אפשריים להרחבת השימוש הקליני בטיפול בחמצן בעתיד (25,26,27,28). באשר ל"פחדים" מפני רדיקאלים חופשיים – אכן, נשימת 100% חמצן גורמת ליצירת יתר של תוצרי חמצון, אך מערכת האנטיאוקסידנטים יעילה מאוד בנטרולם. חשיפות חוזרות לחמצון יתר בתא לחץ גורמות ליצירת אנטיאוקסידנטים במינון כה גבוה עד כי מחקרים קליניים מנבאים לאחרונה אף הימנעות מפגיעה קוגניטיבית בטיפולים מקדימים בתא לחץ לפני פרוצדורות כניתוחי לב (10) והסרת החשש מהסטרס החמצוני (28). הוכח כי הלחץ החלקי, הטיפולי, האפקטיבי והבטוח של החמצן בתחומי ההתוויות הנוירולוגיות הוא בין 1.5 ל-2 אטמוספרות (14). אותם מחקרים שבעבר דיווחו על חוסר יעילות והתריעו גם על סיבוכים אפשריים, השתמשו בלחצים חלקיים גבוהים מדי, למשל 2.5 אטמוספרות מוחלטות (29).

החמצן כתרופה גזית ניורופרוטקטית ואוטורגולטורית
כמות החמצן המומסת בדם עומדת ביחס ישר ללחצו החלקי. הדרך היחידה להגדיל כמות זו היא בהמסתו בפלזמה באמצעות העלאת הלחץ הסביבתי מעל הלחץ האטמוספרי הרגיל. בתנאי תא הלחץ כשהמטופל נושם 100 אחוז חמצן ב-2-2.4 אטמוספרות מוחלטות, ניתן למוסס כ-5-6 מ"ל של חמצן בכל 100 מ"ל של פלסמה, נוסף לחמצן הקשור להמוגלובין, כמות דומה לכמות הממוצעת של חמצן הנצרכת במנוחה ע"י הגוף כולו. בתנאים אלה רקמות צורכות חמצן מהמומס בפלסמה וההמוגלובין נשאר רווי גם בצד הוורידי. תיאורטית, ניתן לספק בדרך זו את צריכת חמצן הגוף כולו גם ללא כדוריות הדם האדומות. רמת חמצן גבוהה זו משפיעה על מנגנונים פיסיולוגים משמעותיים במוח (11). מנגנון ראשון בחשיבותו נעוץ בעובדה כי בתנאי נשימת חמצן בתא לחץ, מתאפשרת דיפוזיית מולקולות חמצן לאזורים איסכמיים ושיפור רמת חמצון הרקמה. Rockswold וחב' הראו עליה במטבוליזם המוחי וירידה בלקטט בנוזל השדרה אצל חולים עם נזק מוחי איסכמי שטופלו בחמצן היפרברי (24, 23). מנגנון שני משמעותי המופעל החל מ-100% חמצן ב-1 אטמוספרות מוחלטות, הוא כיווץ חזק של כלי הדם העורקיים, כיווץ המביא לירידה מיידית של זרימת הדם למוח בכ-25%-20% בנשימת חמצן ב-2 אטמוספרות מוחלטות (11,12,13). מנגנון וסקולרי זה מופעל רק לאחר שתוקנה האיסכמיה הרקמתית, דוגמה לאפקט האוטורגולטורי של החמצן. ככל שעולה לחצו החלקי של החמצן בדם העורקי, גדלה מידת הווזוקונסטריקציה ויורדת הזרימה. מכאן, זו אפשרות טיפולית (היחידה הידועה ברפואה) העוברת את ה-BBB, גורמת מחד לירידה בזרימת הדם ובו זמנית מאידך מעלה משמעותית את רמת חמצון הרקמה. עובדות אלה יחד עם הפרשי הלחץ האוסמוטי הרקמתי והתוך קפילרי (12) גורמות גם יחד לרסטורציה מיידית של מחסום דם מוח, לספיגת בצקת ולאפשרות ירידת הלחץ התוך גולגולתי, בעיקר כשמדובר באירוע חריף (13,14). מנגנון פיסיולוגי אחר הוא מנגנון הנאווסקולריזציה המשמעותי בעיקר בנזקי קרינה (15). ההשפעה האנטידלקטית של החמצן מקבלת משמעויות הולכות ומתרבות (16,17), עם השלכות קליניות כתוצאה משיפור פעולת הפולימורפונוקלארים ומניעת reperfusion injury, זאת אף בעת נשימת חמצן נורמוברי כפי שהודגם בניסויי חיה (18,19) ובדיווחים קליניים (14).

היפראוקסיגננציה להוריות טיפול אפשריות בנוירולוגיה
הוריות טיפול אפשריות לתא לחץ, המשותף להן האפיון על ידי פתולוגיה המביאה ללחץ חלקי נמוך של חמצן ברקמה.
להלן תמצית כמה מהן: במקרי PVS(persistence vegetative state) על פי פרמטרים שונים (20), ניתן לומר שתנודות במטבוליזם המוחי מצביעות על פונקציות "רדומות" בעלות פוטנציאל כלשהו. בנזקי היפוקסיה\איסכמיה לרקמה המוחית, "פוטנציאל" זה טמון באותם האזורים שהוגדרו כאזור "הדמדומים", Penumbra. אזור פגוע, השומר כנראה עדיין על מידת "חיות" מסוימת אך איבד פונקציה תפקודית (20). במקרים אלה, ההיפראוקסיה ההיפרברית מטרתה בעיקר "לעורר" תאים אלה על ידי שיפור הזילוח הרקמתי ולהשפיע גם על אפשרות טיפול משולב לשיפור תפקודי (3,22). במודל נזק איסכמי בחיות ניסוי, הוכח כי נשימת 100% חמצן נורמוברי משפרת זילוח ברקמה מוחית פגועה ומקטינה אזורי נמק כפי שנצפה ב-MRI (19). תוצאות טובות הושגו ככל שהטיפול נעשה בסמוך למועד גרימת הנזק, עד 3 שעות. במקרי נזק אנוקסי מראים זאת על 136 נפגעי "כמעט תליה" (21). במיוחד במקרי אוטם ונזק טראומטי למוח יש לזמן תחילת הטיפול חשיבות רבה בעיקר בשילוב השימוש עם נוגדי קרישה ומדללי דם (14). באמצעי הדמיה שונים הנערכים לפני ואחרי טיפולים היפרבריים, בעיקר בעזרת טכניקת ה-SPECT, נצפו שינויים משמעותיים מאוד בזילוח הרקמתי ושיפור במטבוליזם המוח (22). באמצעי הדמיה אלו ניתן להעריך כדאיות הטיפול המשולב ובסופו קבלת תוצאות אובייקטיביות. עבודה השוואתית על שתי קבוצות נפגעי מוח כרוניים 3 שנים לאחר הטראומה הראתה שיפור משמעותי בפרמטרים שונים בקבוצה שקיבלה טיפולים היפרבריים (25). פרסום זה ואחרים בספרות הרפואית, מתבססים על דיווחי מקרים אך עדיין חסרים אלו שיעמדו בקריטריונים מחמירים. לעומת זאת, תוצאות מבטיחות מתקבלות במחקרים מבוקרים במודלים של פגיעות מוח בחיות מעבדה (26,27). תפנית משמעותית חלה בשנים האחרונות לגבי המינון הטיפולי ההיפראוקסי בתא לחץ להתוויות מתחום הנוירולוגיה, במיוחד כשמדובר באוטם ונזק טראומטי למוח ורגנרציה של עצבים היקפיים (14,28,30), הוכח כי מינוני החמצן האפקטיביים נמוכים משמעותית מאוד מהמינונים הרגילים ברפואה ההיפרברית. מאמר מערכת של James F Toole משנת 1997 על אפשרות השימוש בחמצן היפרברי באוטם מוח (31) מסתמך על אותם דיווחים שליליים כתוצאה משימוש לא נכון במינון החמצן, אך למרות זאת בסיכום נכתב:
"אף על פי שהתועלת מ-HBO עדיין לא ברורה, פוטנציאל ההגנה העצבית שלו קרוב לוודאי גדול יותר מייד לאחר שבץ. לכן, אנו מציעים שתא לחץ נייד יהיה מותאם לטיפול בו במקום...!".


לסיכום:
החמצן כטיפול חשוב ובטוח הניתן בתנאי תא הלחץ להתוויות נוירולוגיות, מקבל בשנים האחרונות תימוכין מדעיים רבים בעקבות התפתחות אמצעי ההדמיה, מחקרים בתחומי הביולוגיה המולקולארית והבנת מנגנוני החמצן ברמת המיטוכונדריה. אלה מתוספים לדיווחים קליניים חיוביים הגוברים מאוד מאז שהוחל במתן המינונים הנכונים יותר של חמצן. עדיין קיים חסר רב במחקרים מבוקרים העומדים בקריטריונים של EBM אך הרחבת התובנה והידע מביאה ליתר שיתוף פעולה נוירולוגי והיפרברי. בעת כתיבת שורות אלה הסתים במרכז ההיפרברי באסף הרופא מחקר מבוקר בקנה מידה גדול בטיפולי HBO לנפגעי אירוע מוח כרוני וחבלות ראש, המחקר נמצא בעיבוד סטטיסטי ודיווח התוצאות הראשוניות מאוד מעודדות.
לנאמר על ידי Toole בשנת 1997 (31) מתוספים היום תימוכין מדעיים חדשים המצביעים על האפשרות כי לא ירחק היום ובבתי החולים בארץ בחדרי המיון ומחלקות נוירולוגיות יוצב מתקן תא לחץ קטן בנוסף למרכזים הקיימים.

ד"ר יהודה מלמד, מנהל היחידה לרפואה היפרברית, בתי החולים רמב''ם ואלישע בחיפה



רשימת מקורות: